SCOPI DELLA RICERCA

A) Nei pazienti all'esordio: confrontare l'efficacia terapeutica di due diversi dosaggi di metilprednisolone quale trattamento aggiuntivo al plasma-exchange e all'acido acetilsalicilico.

B) Nei pazienti non prontamente responsivi al trattamento iniziale e nei pazienti incorsi in recidiva precoce: valutare l'efficacia terapeutica del defibrotide quale trattamento aggiuntivo al plasma-exchange, al metilprednisolone ed alla vincristina.

PREMESSE

Anche se l'introduzione del plasma-exchange ha reso la PTT primitiva una malattia curabile, una parte consistente dei pazienti (10-50%) è destinata a non raggiungere la remissione o recidivare una volta che questa è stata ottenuta. In mancanza di studi clinici randomizzati che abbiano dimostrato l'utilità di farmaci aggiuntivi al plasma-exchange durante la terapia di induzione della remissione, il trattamento della PTT è oggi in buona parte basato su osservazioni non controllate o su considerazoni di ordine fisiopatologico.

Nuove acquisizioni in tema di eziopatogenesi della PTT
Due studi pubblicati alla fine del 1998 (1, 2) hanno consentito un decisivo passo avanti nella conoscenza della fisiopatologia della porpora trombotica trombocitopenica (PTT). In base ai dati presentati, la PTT deriverebbe dalla carenza plasmatica di una attività proteasica (metalloproteasi) deputata a scindere i multimeri di fattore von Willebrand (vWf) in molecole di dimensioni minori. Nelle forme sporadiche di PTT, il difetto enzimatico è legato alla presenza nel plasma di un inibitore di natura anticorpale, mentre nelle forme familiari l'inibitore circolante non è presente e la carenza enzimatica sembra essere costituzionale. La carenza enzimatica sarebbe quindi alla base dell'accumulo di multimeri di vWf ad alto peso molecolare, che a loro volta si renderebbero responsabili della formazione dei trombi piastrinici. Il difetto di metalloproteasi sembra essere specifico della PTT in fase acuta, in quanto non è stato osservato nelle PTT in remissione, nei pazienti con sindrome emolitico-uremica ed in corso di anemia emolitica, piastrinopenia e trombosi non su base microangiopatica

Riflessi terapeutici delle nuove acquisizioni sulla eziopatogenesi della PTT
Anche se le recenti acquisizioni non chiariscono completamente l'eziologia e la patogenesi della PTT, forniscono però per la prima volta una base per l'impostazione di una terapia razionale di questa malattia. Si comprende ora il meccanismo d'azione dell'unico provvedimento certamente efficace, il plasma-exchange: questo procedimento infatti consente di asportare l'anticorpo inibente presente nel plasma del malato (oltre che i multimeri di vWf ad alto peso molecolare) apportando al contempo metalloproteasi intatte del donatore. Un maggior supporto teorico trova anche la proposta di utilizzare per il plasma exchage plasma fresco congelato privato della frazione crioprecipitabile: nel criosurnatante è presente infatti la metalloproteasi di cui il paziente è carente, mentre sono significativamente ridotti i multimeri di vWf a maggior peso molecolare che il malato non è in grado di proteolizzare e che, come già detto, svolgono un importante ruolo patogenetico.
Una base razionale viene inoltre fornita all'impiego di farmaci sin qui usati empiricamente. I cortisonici ed altri trattamenti immunosoppressivi potrebbero risultare efficaci riducendo la produzione dell'anticorpo inibente la metalloproteasi. Un ulteriore supporto all'impiego della terapia immunosoppressiva proviene dalla recente osservazione che nei pazienti con anticorpi inibenti le metalloproteasi il plasma-exchange riduce solo modestamente e transitoriamente il loro livello plasmatico (3).

Principali opzioni per la terapia della PTT
Plasma-exchange: prima della sua introduzione, la quasi totalità dei pazienti affetti da PTT andava rapidamente incontro a morte; con il plasma-exchange invece più dell'80% dei pazienti raggiunge oggi la remissione. Come già detto, le recenti acquisizioni sulla eziopatogenesi della PTT hanno fornito un chiaro razionale al suo impiego. In base a queste considerazioni, il plasma-exchange è da ritenersi attualmente provvedimento terapeutico imprescindibile.
Numerose osservazioni cliniche hanno da tempo suggerito come nel plasma-exchange il criosurnatante possa favorevolmente sostituire il plasma fresco congelato. Oltre a segnalazioni anedottiche di successo terapeutico dopo che la tecnica tradizionale ha fallito, un'ampia e recente casistica (4) descrive una sopravvivenza del 95% ad un mese, significativamente superiore a quella di un gruppo di controllo trattato con plasma fresco congelato. Lo studio non è però randomizzato e la superiorità del criosurnatante non è perciò ancora da considerarsi provata. Una risposta definitiva su questo argomento è attesa da uno studio clinico randomizzato del Canadian Aferesis Group, iniziato all'inizio del 1999, che paragona direttamente le due modalità di plasma-exchange.
L'impiego del criosurnatante al posto del plasma fresco congelato è suggerito, oltre che da evidenze cliniche, dalle considerazioni patogenetiche già esposte.
Infusione di plasma: la semplice infusione di plasma, pur essendo meno efficace della sua associazione al plasma-exchange, è in grado di assicurare una sopravvivenza a 6 mesi del 50% (5). Il razionale del suo impiego è evidente (apporto di metalloproteasi) e la procedura è ritenuta un valido provvedimento nell'attesa di poter iniziare il plasma-exchange.
Glicocorticoidi: non sono disponibili studi randomizzati volti ad appurare se la terapia steroidea in aggiunta al plasma-exchange ne migliori i risultati. E' noto però che il prednisone quale unico provvedimento terapeutico, alla dose di 200 mg/die, è in grado di indurre una risposta favorevole in più del 50% dei casi di PTT lieve (6). Dal momento che nella PTT sembra essere operante un meccanismo autoimmune, l'impiego dei cortisonici trova una importante indicazione teorica nella loro azione immunosoppressiva.
Antiaggreganti piastrinici: un solo studio clinico randomizzato è stato sin qui indirizzato alla valutazione dell'efficacia degli antiaggreganti piastrinici nella PTT (7). Nella fase acuta, l'associazione di aspirina e dipiridamolo al plasma-exchange ha consentito di ottenere una remissione completa nel 91% dei casi contro il 75% di successi ottenuti con il solo plasma-exchange (nei primi 15 giorni: 2,8% di mortalità con gli antiaggreganti in associazione al plasma-exchange, 13% di mortalità con il solo plasma-exchange). Le differenze non raggiungono la significatività statistica, ma il trend è favorevole all'uso degli antiaggreganti, tenuto anche conto del fatto che questi non hanno provocato effetti collaterali di rilievo, in particolare eventi emorragici. Un effetto favorevole statisticamente significativo è stato invece ottenuto dagli antiaggreganti (ticlopidina) nel mantenimento della remissione: 21,4% di recidive nei controlli, 6,2% nei trattati.
Nonostante la mancanza di chiare evidenze cliniche a supporto dell'utilità degli antiaggreganti come terapia aggiuntiva al plasma-exchange, l'impiego di questi farmaci trova un razionale nell'importante coinvolgimento delle piastrine nel determinismo degli eventi trombotici in corso di PTT.
Vincristina: anche per questo farmaco non sono disponibili studi clinici randomizzati che ne dimostrino l'efficacia come terapia aggiuntiva al plasma-exchange. Sono però state eseguite analisi retrospettive che evidenziano come i malati trattati con vincristina in aggiunta a vari altri provvedimenti terapeutici abbiano avuto un andamento clinico più favorevole rispetto a quelli che non hanno ricevuto il farmaco (8). Piccole casistiche dimostrano inoltre come questo farmaco sia in grado di ottenere la remissione in pazienti che non rispondono al solo plasma-exchange (9).
Un razionale per l'uso della vincristina potrebbe essere identificato sia nella sua azione immunosoppressiva che nella capacità di destabilizzare i microtubuli piastrinici con conseguente inibizione della funzione cellulare.
Defibrotide: è il più recente tra i farmaci proposti per la terapia della PTT. L'esperienza clinica è ancora scarsa, ma alcune evidenze iniziali sembrano promettenti. Il defibrotide, da solo o in associazioni ad altri trattamenti, è infatti stato usato con successo in un singolo paziente con PTT primitiva all'esordio (10), in 8 malati con PTT/HUS caratterizzati da importante interessamento neurologico e renale (11) ed in pazienti con PTT insorta dopo trapianto di midollo osseo (12, 13). Il farmaco è inoltre risultato efficace anche nella malattia venocclusiva epatica post-trapianto di midollo osseo, una patologia caratterizzata da importante danno delle cellule endoteliali dei sinusoidi epatici (14).
Il razionale dell'impiego del defibrotide deriva dal suo ampio spettro di effetti sul processo emostatico (15): modulazione dell'attività piastrinica, stimolazione della fibrinolisi con aumento della funzione del t-PA e riduzione dell'attività del PA1, aumento della produzione di prostaciclina. A fronte di queste azioni potenzialmente favorevoli, non sono stati sin qui descritti effetti collaterali significativi.

DESCRIZIONE DELLO STUDIO

DISEGNO DELLO STUDIO

Studio multicentrico, prospettico e randomizzato.
Lo studio comprende due momenti distinti:
A) pazienti all'esordio o in recidiva tardiva (per la definizione di recidiva
tardiva vedi sotto "Arruolamento dei pazienti"): saranno trattati con plasma-exchange + acido acetilsalicilico e verranno randomizzati a ricevere in aggiunta metilprednisolone a dosaggio standard o ad alto dosaggio. Il risultato atteso è che lo steroide ad alto
dosaggio acceleri il raggiungimento della remissione.
B) pazienti non prontamente responsivi alla terapia di induzione della remissione o pazienti con recidiva precoce della malattia già sottoposti al trattamento previsto dalla fase A (per la definizione di recidiva precoce vedi sotto "Arruolamento dei pazienti"): saranno trattati con plasma-exchange + vincristina e verranno randomizzati a ricevere o non ricevere un trattamento aggiuntivo con defibrotide. Il risultato atteso è che il defibrotide consenta ad una percentuale maggiore di pazienti di raggiungere la remissione.

ARRUOLAMENTO DEI PAZIENTI

Criteri di inclusione: pazienti con PTT primitiva, non familiare, dell'adulto (età
superiore a 15 anni), di prima diagnosi o con recidiva tardiva della malattia (per
la definizione di recidiva tardiva vedi sotto).

-Per la diagnosi di PTT sono richieste i seguenti requisiti minimi:
1) numero di piastrine < 100 x 10*9/L
2) anemia emolitica microangiopatica documentata da:
- valori di LDH elevati
- presenza di schistociti nel sangue periferico
3) assenza di cause identificabili per 1) e 2), in particolare non coagulopatia da
consumo (PTr < 1,5, PTTr < 1,5, fibrinogeno > 100 mg/dl).
4) valori di cratininemia < 2 mg/dl
(NB. la presenza di febbre, sintomi neurologici, coinvolgimento renale supporta
ulteriormente la diagnosi; l'assenza di questi sintomi tuttavia non la esclude).

-Per gli scopi di questo studio, vengono classificati come in recidiva tutti i pazienti che, una volta raggiunta la remissione completa e sospese le procedure di plasma-exchange, tornano a presentare i requisiti minimi richiesti per la diagnosi di PTT.Vengono classificate come recidive precoci quelle insorte entro tre mesi dall'ultimo plasma-exchange, come tardive quelle insorte successivamente.

Criteri di esclusione: sono esclusi dallo studio i pazienti con ulcera peptica attiva (diagnosi clinica) o con patologie che rappresentino una controindicazione assoluta all'uso degli steroidi. Sono esclusi i soggetti sottoposti a trapianto di midollo osseo-cellule staminali emopoietiche o di organi solidi, quelli affetti da neoplasie, i pazienti HIV positivi e le donne in gravidanza.

Consenso informato: prima dell'arruolamento allo studio il paziente fornirà per iscritto consenso informato.

ARTICOLAZIONI DELLO STUDIO

ALGORITMO TERAPEUTICO A: PAZIENTI ALL'ESORDIO O IN RECIDIVA TARDIVA

TERAPIA DI INDUZIONE

-plasma-exchange: 7 procedure di plasma-exchange in non più di 9 giorni, di cui le prime due con scambio di 1,5 volumi, le successive con scambio di 1 volume. Durante il primo plasma-exchange verrà reinfuso plasma fresco congelato; nei successivi plasma fresco congelato privato della frazione crioprecipitabile (criosurnatante). La prima sedute di plasma-exchange deve essere effettuata entro 24 ore dalla diagnosi. Per la metodica di preparazione del criosurnatante vedi allegato B.

-acido acetilsalicilico: 5 mg/Kg/die e.v. Tale terapia andrà iniziata alla diagnosi se la conta piastrinica è almeno 30 x 10*9/l. In caso contrario, la somministrazione del farmaco verrà rimandata al momento in cui il conteggio piastrinico giornaliero indichi il raggiungimento di questi valori.

-metilprednisolone: randomizzazione (vedi anche poco più avanti NB2)

braccio a, metilprednisolone a dosaggio standard: 1 mg/Kg/die e.v.(per le modalità di somministrazione vedi sotto NB1).

braccio b, metilprednisolone a dosaggio elevato: 10 mg/Kg/die e.v. per 3 giorni; successivamente 2,5 mg/Kg/die e.v. (per le modalità di somministrazione vedi sotto NB1).

NB1: i dosaggi di cortisonico riportati devono intendersi come dose giornaliera globale, includenti quindi anche la quantità di farmaco eventualmente somministrate durante le sedute di plasma-exchange. E' quindi indispensabile uno stretto contatto con il centro di aferesi, in modo da ridurre o abolire la somministrazione in reparto del farmaco in funzione di quanto eventualmente iniettato durante l'exchange. A questo scopo è opportuno che la somministrazione del metilprednisolone a dose standard venga programmata per l'arco della giornata successivo al plasma-exchange. Per i pazienti assegnati alle alte dosi, almeno la metà del dosaggio previsto andrà programmata per l'arco della giornata successivo al plasma-exchange.
Il cortisonico somministrato immediatamente prima o all'inizio di una seduta di plasma exchange viene in gran parte asportato con il plasma exchange stesso. Per il calcolo della dose ancora da somministrare in reparto per raggiungere il dosaggio giornaliero programmato è necessario tenere conto di questo fatto. A fini pratici, è accettabile l'approssimazione per la quale il 50% di una dose di cortisonico somministrata e.v. all'inizio della procedura di aferesi viene rimossa durante la seduta stessa. Si riporta di seguito la dose equivalente di alcuni corticosteroidi di frequente impiego.

NB2: dal momento che nella PTT il rischio di morte è molto elevato nelle primissime fasi della malattia, la necessità di randomizzare il malato non deve ritardare l'inizio del trattamento. Per questo motivo, lo studio prevede che la randomizzazione possa avvenire in ogni momento con procedura telematica automatizzata. Qualora ciò non fosse per qualsiasi ragione possibile, tutti i pazienti che soddisfino i criteri di arruolamento sopradescritti inizieranno immediatamente la terapia di induzione secondo lo schema che prevede l'impiego di metilprednisolone a dosaggio standard. Una volta avvenuta la randomizzazione, i malati verranno indirizzati o al proseguimento del trattamento già iniziato (metilprednisolone a dose standard) o alla introduzione di metilprednisolone ad alto dosaggio.

RIVALUTAZIONE DOPO 7 PLASMA-EXCHANGE

Il mattino successivo alla 7a seduta di plasma-exchange i pazienti vengono sottoposti a rivalutazione e vengono attribuiti ad una delle tre categorie sottoelencate.

Paziente responsivo: conta piastrinica superiore o uguale a 100 x 10*9/l da almeno due giorni; non aggravamento della eventuale sintomatologia neurologica (vedi sotto: pazienti non responsivi).

Paziente parzialmente responsivo: paziente non classificabile nè come "responsivo" nè come "non responsivo".

Paziente non responsivo: conta piastrinica inferiore 50 x 10*9/l o compresa tra 50 e 100 x 10*9/l ma con incremento inferiore al 100% rispetto ai valori precedenti l'inizio della terapia o peggioramento della sintomatologia neurologica definito come peggioramento del livello di coscienza o sviluppo di nuovi segni neurologici focali della durata di almeno 24 ore e insorti nelle 40 ore precedenti la rivalutazione iniziale. I pazienti con aggravamento di durata inferiore alle 24 ore sono da classificarsi come "pazienti parzialmente responsivi".

TERAPIA DI CONSOLIDAMENTO

In funzione dei risultati della rivalutazione, i pazienti classificati come "responsivi" o "parzialmente responsivi" proseguono secondo l'algoritmo terapeutico A, quelli classificati come 'non responsivi" proseguono secondo l'algoritmo terapeutico B.

Pazienti responsivi

-plasma-exchange: 3 procedure di plasma-exchange in 1 settimana con scambio di 1,0 volume plasmatico/seduta, seguite da 2 procedure di plasma-exchange in 1 settimana con scambio di 1,0 volume plasmatico/seduta. Per il plasma-exchange verrà utilizzato criosurnatante

-acido acetilsalicilico: 5 mg/Kg/die e.v.

-metilprednisolone: per 1 settimana prosegue la somministrazione al dosaggio assegnato dalla randomizzazione iniziale (braccio a: 1 mg/Kg/die e.v. - braccio b: 2,5 mg/Kg/die e.v.). Successivamente il metilprednisolone (o una dose equivalente di prednisone-prednisolone) potrà essere somministrato p.o. e la sua posologia verrà ridotta del 50% ogni settimana sino alla sospensione da raggiungersi nell'arco di un mese dall'inizio della terapia di consolidamento.

NB: anche in questa fase si raccomanda di tener conto del cortisonico eventualmente somministrato durante la procedura di plasma-exchange (vedi sopra, "NB1").

Pazienti parzialmente responsivi

-plasma-exchange: 5 procedure di plasma-exchange in 1 settimana con scambio di 1,0 volume plasmatico/seduta. Per il plasma-exchange verrà utilizzato plasma fresco congelato privato della frazione crioprecipitabile.

-acido acetilsalicilico: 5 mg/Kg/die e.v.

-metilprednisolone: per 1 settimana prosegue la somministrazione al dosaggio assegnato dalla randomizzazione iniziale (braccio a: 1 mg/Kg/die e.v.; braccio b: 2,5 mg/Kg/die e.v.).

NB: anche in questa fase si raccomanda di tener conto del cortisonico eventualmente somministrato durante la procedura di plasma-exchange (vedi sopra, "NB1").

Il mattino successivo al 5° plasma-exchange i pazienti in precedenza classificati come "parzialmente responsivi" vengono rivalutati.
Se sono classificati come non responsivi o parzialmente responsivi vengono assegnati all'algoritmo terapeutico B.
Se sono classificati come "responsivi" eseguono ancora 2 sedute di plasma exchange (1 vol) con criosurnatante in 1 settimana, proseguono con acido acetilsalicilico 5 mg/Kg/die e.v. ed iniziano a ridurre la posologia del metilprednisolone (o prednisone-prednisolone ad un dosaggio equivalente) dimezzandone il dosaggio ogni settimana sino alla sospensione da raggiungersi nell'arco di un mese dall'inizio della terapia di consolidamento.

TERAPIA DI MANTENIMENTO

A distanza di 48 ore dall'ultimo plasma echange previsto dalla terapia di consolidamento i pazienti vengono valutati per accertare il raggiungimento della remissione.

Per la diagnosi di remissione completa sono richiesti i seguenti requisiti:
-normalizzazione dei valori di LDH
-piastrine uguali o superiori a 150 x 10*9/l
-Hb uguale o maggiore di 12 gr/dl
-assenza di nuovi segni neurologici nell'ultima settimana; eventuale sintomatologia neurologica insorta in precedenza in via di miglioramento.

I pazienti che non hanno raggiunto la remissione completa vengono assegnati all'algoritmo terapeutico B, quelli che l'hanno raggiunta iniziano la terapia di mantenimento con:

-metilprednisolone (o una dose equivalente di prednisone-prednisolone) a scalare come previsto dalla terapia di consolidamento
-acido acetilsalicilico 100 mg/die p.o. per 1 anno

ALGORITMO TERAPEUTICO B: PAZIENTI NON RESPONSIVI ALL'ALGORITMO TERAPEUTICO A O IN RECIDIVA PRECOCE

TERAPIA DI INDUZIONE

-plasma-exchange: 5 procedure di plasma-exchange/settimana con scambio di 1 volume plasmatico/seduta per 2 settimane. Durante il primo plasma-exchange verrà reinfuso plasma fresco congelato; nei successivi plasma fresco congelato privato della frazione crioprecipitabile (criosurnatante).

-metilprednisolone: 1 mg/Kg/die e.v. (per le modalità di somministrazione del farmaco ed i rapporti temporali di queste con il plasma-exchange vedi "Algoritmo terapeutico A")

-vincristina: 0,02 mg/kg e.v. i giorni 1°, 5°, 9° e 13°

-defibrotide o controllo: randomizzazione

braccio a: defibrotide 10-60 mg/kg/die
Il farmaco sarà somministrato per via infusionale endovenosa, utilizzando come veicolo di infusione soluzione salina allo 0.9%. Il farmaco deve essere diluito con un minimo di 100 ml di soluzione salina fino ad una concentrazione massima di 400 mg/dl. La terapia sarà somministrata frazionata in 4 dosi, ciascuna delle quali in infusione di circa 2 ore, con un dosaggio iniziale di defibrotide pari a 10 mg/kg/die (il dosaggio viene approssimato per eccesso o per difetto ai 100 mg più vicini). La dose giornaliera di defibrotide verrà incrementata di 10 mg/kg ogni 48 ore fino alla dose massima di 60 mg/kg/die o sino al raggiungimento di una conta piastrinica uguale o superiore a 100 x 10*9/l (in quest'ultimo caso il paziente continuerà per tutta la terapia di induzione il dosaggio di defibrotide che stava assumendo al momento del raggiungimento di questo valore).

braccio b: nulla

RIVALUTAZIONE DOPO 10 PLASMA-EXCHANGE

Il mattino successivo alla decima seduta di plasma-exchange i pazienti vengono sottoposti a rivalutazione e vengono attribuiti ad una delle tre categorie sottoelencate.

Paziente responsivo: conta piastrinica superiore o uguale a 100 x 10*9/l da almeno due giorni; non aggravamento della eventuale sintomatologia neurologica (vedi sotto: pazienti non responsivi).

Paziente parzialmente responsivo: paziente non classificabile nè come "responsivo" nè come "non responsivo".

Paziente non responsivo: conta piastrinica inferiore 50 x 10*9/l o compresa tra 50 e 100 x 10*9/l ma con incremento inferiore al 100% rispetto ai valori precedenti l'inizio della terapia o peggioramento della sintomatologia neurologica definito come peggioramento del livello di coscienza o sviluppo di nuovi segni neurologici focali della durata di almeno 24 ore e insorti nelle 40 ore precedenti la rivalutazione iniziale. I pazienti con aggravamento di durata inferiore alle 24 ore sono da classificarsi come "pazienti parzialmente responsivi".

TERAPIA DI CONSOLIDAMENTO

Pazienti responsivi

-plasma-exchange: 3 procedure di plasma-exchange con scambio di 1 volume plasmatico/seduta in una settimana. Per il plasma-exchange viene utilizzato criosurnatante.

-i pazienti in precedenza assegnati al braccio a) defibrotide proseguono la somministrazione del farmaco. Il defibrotide viene però somministrati p.o. con le seguenti modalità:
defibrotide: 800 mg/die p.o. suddivisi in due assunzioni

-metilprednisolone: 1 mg/Kg/die e.v. per una settimana. Successivamente il metilprednisolone (o una dose equivalente di prednisone-prednisolone) viene somministrato p.o. e la sua posologia viene ridotta del 50% ogni settimana sino alla sospensione da raggiungersi nell'arco di un mese.

Pazienti parzialmente responsivi o non responsivi

Terapia libera.

TERAPIA DI MANTENIMENTO

I pazienti che a distanza di 48 ore dall'ultimo plasma-exchange sono in remissione completa (normalizzazione dei valori di LDH; piastrine uguali o superiori a 150 x 10*9/l; Hbuguale o maggiore di 12 gr/dl; assenza di nuovi segni neurologici nell'ultima settimana; eventuale sintomatologia neurologica insorta in precedenza in via di miglioramento) eseguono terapia di mantenimento con le seguenti modalità:

-per tutti i pazienti prosegue la riduzione della posologia del metilprednisolone (o dose equivalente di prednisone-prednisolone) come sopra indicato nella sezione "Terapia di consolidamento".

-per i pazienti in precedenza assegnati al braccio a): defibrotide: 800 mg/die p.o. suddivisi in due assunzioni per 1 anno

-per i pazienti in precedenza assegnati al braccio b): acido acetilsalicilico 100 mg/die p.o. per 1 anno

TRATTAMENTI AGGIUNTIVI (algoritmo terapeutico A e B)

Terapia gastroprotettiva. Dal momento che i pazienti ricevono farmaci potenzialmente gastrolesivi (cortisonici e acido acetilsalicilico), è indicata una terapia profilattica con:
-misoprostol: cpr 4/die p.o
Se il farmaco non è tollerato o risulta inefficace, può essere sostituito con omeprazolo o ranetidina; quest'ultimo farmaco somministrato per via e.v. verrà impiegato nei pazienti incapaci di assumere medicamenti po.

Trasfusione di emazie. Di norma i pazienti riceveranno trasfusioni di globuli rossi concentrati e filtrati in misura tale da mantenere i livelli di emoglobina al di sopra di 8 gr/dl. Livelli di emoglobina più elevati potranno essere richiesti, a discrezione del curante, in casi particolari (ad es. insufficienza coronarica).

Trasfusioni piastriniche. Le trasfusioni piastriniche sono controindicate anche in presenza di trombocitopenia molto grave, in quanto si ritiene possano favorire eventi trombotici letali, soprattutto a livello del sistema nervoso centrale (16). In presenza di emorragie che mettano a rischio la vita del paziente e piastrinopenia grave, il curante potrà tuttavia decidere di trasfondere concentrati piastrinici.

Altre terapie di supporto. I pazienti potranno essere sottoposti a tutti i provvedimenti di supporto emodinamico e respiratorio che si renderanno necessari.

INDAGINI BIOUMORALI E STRUMENTALI

Lo studio clinico non prevede l'effettuazione da parte dell'ente assistenziale che ha in carico il malato di indagini aggiuntive rispetto a quelle che sarebbero comunque necessarie per il corretto inquadramento del caso. Una volta posta la diagnosi di PTT secondo i criteri già esposti, è necessario accertarsi che la microangiopatia non sia secondaria ad una patologia occulta. A questo scopo dovranno essere escluse malattie autoimmuni (screening per autoimmunità con particolare attenzione al LES ed agli anticorpi correlati, inclusi anticorpi antifosfolipidi e LAC), malattie neoplastiche (Rx torace, ecografia addome-pelvi ed ogni altra indagine ritenuta utile sulla base delle evidenze cliniche) e, anche in assenza di febbre, cause infettive (screening batteriologico comprendente urocolture, emocolture, coprocolture, tamponi, ricerca anticorpi anti EBV, CMV, Herpes, virus epatitici, HIV).
L'effettuazione del mieloaspirato e della biopsia ossea sono da ritenersi un utile complemento diagnostico e sono quindi consigliati, anche se non possono essere considerati essenziali in tutti i pazienti. Si consiglia, laddove possibile, di effettuare anche test volti ad escludere l'emoglobinuria parossistica notturna (test di Ham, sucrose test, espressione su emazie e granulociti di CD55 e CD59).

A scopo operativo, si riportano le indagini da ritenersi indispensabili per gli scopi di questo protocollo.

Alla diagnosi: emocromo, esame morfologico dello striscio di sangue periferico, reticolociti, aptoglobina, bilirubina totale e frazionata, AST, ALT, fosfatasi alcalina, creatininemia, fibrinogeno, PT, PTT, D-Dimero, HIV, markers epatite B e C, test di Coombs diretto ed indiretto, esame delle urine.

Durante la terapia di induzione e di consolidamento: controllo giornaliero di emocromo e LDH. Controllo settimanale di reticolociti, aptoglobina, bilirubina totale e frazionata, creatininemia, fibrinogeno, PT, PTT, D-Dimero, esame delle urine.

Durante la terapia di mantenimento: per i primi tre mesi controllo quindicinale di emocromo, reticolociti, LDH. Successivamente controllo mensile degli stessi parametri.

CAMPIONAMENTO PER RICERCHE BIOLOGICHE

Lo studio clinico sarà l'occasione per mettere a disposizione dei gruppi interessati campioni di siero/plasma per indagini biologice sulla fisiopatologia della PTT. I tempi ed i modi dei prelievi verranno stabiliti una volta pervenute le richieste dei gruppi di ricerca interessati.

ASPETTI STATISTICI

END POINT

Algoritmo terapeutico A: end point principale è la mancata risposta dopo i primi 7 plasma-exchange; end point secondari sono la mancata risposta e la mortalità al termine della terapia di consolidamento.

Algoritmo terapeutico B: end point principale è la mancata risposta dopo 10 plasma-exchange; end point secondari sono la mancata risposta e la mortalità al termine della terapia di consolidamento ed il numero di recidive.

DIMENSIONE DEL CAMPIONE

Algoritmo terapeutico A. La determinazione del campione è stata eseguita sulla base di una proporzione stimata di insuccessi (parziali o totali) al termine della terapia di induzione del 60% nel gruppo trattato con dosi convenzionali e un miglioramento atteso del 33% nel gruppo trattato con cortisone ad alte dosi. Sono stati considerati un errore di primo tipo del 5% e una potenza del 80% per un test a 2 code.
La tabella seguente mostra la numerosità campionaria per gruppo di trattamento per le probabilità considerate e per combinazioni alternative:

Proporzione di insuccessi nel gruppo basso dosaggio / Riduzione attesa nel gruppo ad alto dosaggio 60% 55% 50%
-25% 173 250 247
-33% 97 120 140
-40% 67 79 93
-50% 42 50 58

Algoritmo terapeutico B.Tale fase dello studio è da considerarsi come studio pilota per la valutazione dell'efficacia e degli effetti collaterali del defibrotide e la generazione di ipotesi di lavoro in un sottogruppo di pazienti resistenti al trattamento. Non viene perciò definita alcuna dimensione campionaria. Si può stimare che il 40 % dei pazienti che hanno seguito l'algoritmo terapeutico A si troveranno nelle condizioni di proseguire la terapia secondo l'algoritmo terapeutico B (30% dopo terapia di induzione + 10% dopo consolidamento)

RANDOMIZZAZIONE

Algoritmo terapeutico A. La randomizzazione dei pazienti ai due gruppi di trattamento avverrà mediante tecnica con blocchi a permutazione randomizzata. Data la rarità della malattia, la randomizzazione non viene stratificata per centro.

Algoritmo terapeutico B. I pazienti che entreranno nello schema B verranno randomizzati con la stessa tecnica descritta per l'algoritmo terapeutico A

ANALISI DEI RISULTATI

Algoritmo terapeutico A. Verrà effettuata un'analisi intermedia di efficacia dopo l'arruolamento e la valutazione di 120 pazienti. Un trattamento verrà considerato significativamente superiore all'altro se p<0.001 (17).
L'analisi finale confronterà la percentuale di successo nei 2 gruppi di trattamento mediante un modello logistico grezzo e aggiustato per caratteristiche demografiche e possibili confondenti.

Algoritmo terapeutico B. Verranno confrontate le percentuali di successo ottenute con i 2 trattamenti mediante modello logistico.

RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI

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